• Главная
• Новое
• Популярное
• Поиск
• Карта
• Связь

Повреждение ДНК и мутации

Медицинская экология / Наследственность и окружающая среда / Повреждение ДНК и мутации

Страница 2

Механизм репарации осуществляет коррекцию ошибочно встроенных азотистых оснований при репликации вновь синтезируемой молекулы ДНК. Пять генов человека кодируют белки, участвующие в механизме репарации. Гены расположены на 2-й, 10, 13 и 19-й хромосомах человека. Мутации в этих генах связаны с наследуемой формой рака кишечника и эндометрия (наследственный неполипозный колоректальный рак, НКРСС). Клетки этой формы рака имеют нестабильность в коротких повторяющихся последовательностях ДНК и повышенную частоту мутаций.

Примером репарации может быть функционирование одной из метилтрансфераз. Фермент О-метил-гуанин-ДНК-метилтрансфераза (МГМТ) катализирует реакцию прямого отщепления от эпоциклического кислорода гуанина мутагенных и цитотоксичных соединений (алкилирующих соединений), содержащих метильные группировки (рис. 6.4).

Рис. 6.4. Пример репарации ДНК с помощью Об-метил-гуанин-ДНК-метил-трансферазы (МГМТ)

Группировка транспортируется на остаток цистеина в ферменте. Энзим инактивируется в результате подобной реакции. Поэтому интенсивное воздействие метилирующих ксенобиотиков может временно истощать его репарирующую функцию и приводить к мутациям.

Эксцизионная репарация нуклеотидов способна исправлять многие разновидности повреждений ДНК, например вырезать тиминовые димеры или большие аддукты. Начинается она с обнаружения и вырезания поврежденного компонента с помощью ДНК-гликозилазы. Такой участок, лищенный основания, может возникнуть и в результате спонтанной депуринации, например путем повреждения при действии радиации или алкилирующих агентов. Участок атакуется эндонуклеазой, расщепляющей фосфодиэфир-ную связь в полинуклеотидной цепи. Фермент «надрезает» цепи ДНК с двух сторон от повреждения, затрагивая олигонуклеотидный фрагмент размером в 30 оснований. Недостающий участок достраивается с помощью ДНК-полимеразы с учетом комплементарности второй, неповрежденной цепи. Окончательную достройку «надреза» осуществляет ДНК-лигаза.

Помимо описанных существуют и другие механизмы репарации ДНК. Двойные разрывы или обширные нереплици-рованные участки могут быть восстановлены рекомбинантной репарацией, которая использует информацию гомологичной сестринской хроматиды в гомологичной хромосоме, однако подробная информация об этом процессе для клеток человека в деталях не известна.