• Главная
• Новое
• Популярное
• Поиск
• Карта
• Связь

Химическая модификация ксенобиотиков

Медицинская экология / Детоксикация ксенобиотиков / Химическая модификация ксенобиотиков

Страница 1

Главная роль в этом процессе принадлежит микросомам. В мембранах эндоплазматического ретикулума локализована система монооксигеназного окисления, обладающая смешанными функциями и низкой специфичностью. Эта система была впервые обнаружена в 1950 г. в клетках печени, где она наиболее интенсивно развита, а ее основной компонент - цитохром Р-450 (сокращенно цит. Р-450), названный так за характерный спектр поглощения восстановленного комплекса с оксидом углерода в области 450 нм, был выделен и изучен в середине 70-х гг. XX в.

В микросомной системе окисления проходит метаболизм различных гидрофобных ядов, лекарств, канцероген-

Рис. 4.1. Трехмерная организация цитохрома Р-450 при связывании бенз[а]пирена

ных веществ, стероидных гормонов, липидов. Полиспецифичность микросомного окисления объясняется свойствами основного компонента монооксигеназной системы цит. Р-450, функционирующего в виде различных изоформ. Изо-формы цит. Р-450 - гемопротеины. Они имеют общее строение активного центра, содержащего гемовое железо (рис. 4.1).

Окисление гидрофобных субстратов в микросомах идет по трем основным путям:

• включение атома кислорода в связь между атомом водорода и каким-либо другим атомом молекулы-субстрата (гидроксилирование)

• добавление дополнительного атома кислорода в яч;вязь (эпоксидирование),

• присоединение атома кислорода к молекуле (окисление).

Таким образом, за счет этих реакций осуществляются гидроксилирование алифатических и ароматических соединений, О- и М-деалкилирование, окисление первичных и вторичных аминов, образование сульфоксидов и К-оксидов.

Наиболее типичная ферментативная активность микро-сомной системы — окисление липофильных субстратов, осуществляемое с помощью активации молекулярного кислорода (монооксигеназные реакции):

Необходимые кофакторы микросомного окисления — восстановленные нуклеотиды (ЕЬ\ДФН и НАДН), которые взаимодействуют с цит. Р-450 через флавопротеин-ЕЬ\ДФН-цитохром Р-450-редуктазу. В ряде реакций необходим мик-росомный гемопротеид цитохром b5 и флавопротеин-цито-хром-Ь5-редуктаза. Кроме этого, для некоторых монооксиге-назных реакций требуется электрон-транспортная цепь, состоящая из флавопротеина и мембранного сульфопротеина (путидаредоксин, адренодоксин).

Некоторые разновидности цит. Р-450 локализуются в ми-тохондриальной мембране. В этом случае промежуточный переносчик электронов - белок ферродоксин, а донор -НАДФН.

К настоящему времени из тканей животных различных видов, простейших и растений выделено более 80 различных изоформ этого фермента.

Показано, что цит. Р-450 кодируется семейством «супергенов», которое составляет по крайней мере 50 генов, организованных в несколько (не менее 9) мультигенных семейств. Эти семейства содержат от одного до нескольких генных сегментов, кодирующих родственные белки (или по крайней мере их мРНК). Номенклатура генов осуществляется следующим образом:

• общее название гена - СYР;