• Главная
• Новое
• Популярное
• Поиск
• Карта
• Связь

Химическая модификация ксенобиотиков

Медицинская экология / Детоксикация ксенобиотиков / Химическая модификация ксенобиотиков

Страница 2

• имя - арабские или римские цифры от 1 до 28;

• подимя - латинские буквы (А - 2);

• индивидуальный номер - арабские цифры.

Гены СYРI несут информацию о ферментах, участвующих в обезвреживании ароматических углеводородов. Для этих ферментов отсутствуют эндогенные субстраты. Высокая активность СYР1А2 в организме появляется в ответ на курение и связана с увеличенным риском заболевания раком толстого кишечника. CYPII участвуют в метаболизме некоторых лекарственных соединений, CYPIII — в метаболизме стероидов.

Вся группа ферментов в эволюционном плане является очень старой: ей около 3 млрд лет.

В настоящее время изоформы цит. Р-450 обнаружены кроме печени в таких тканях, как почки, легкие, селезенка, кожа, форменные элементы крови (кроме безъядерных эритроцитов).

Вызывает удивление полиспецифичность группы изоформ цит. Р-450, которые способны метаболизировать не только существующие в природе гидрофобные ксенобиотики (такие, как, например, бенз[а]пирен и его производные), но и практически все липофильные искусственно синтезированные соединения: лекарства, пестициды и гербициды, полихлорированные бифенилы и т.п. Эта полиспецифичность позволила высказать предположение, что изоформы цит. Р-450 могут синтезироваться после проникновения в организм новых низкомолекулярных соединений подобно тому, как синтезируются специфические антитела в ответ на попадание в организм антигенов. Наибольшей способностью к индукции обладают химические соединения, содержащие в молекуле плоские ароматические группировки, а также несколько бензольных колец: бенз[а]пирен, диоксины и фураны, ПХБ и др.

Согласно имеющимся данным домен ДНК, участвующий в индукционном ответе на попадание в организм ароматических углеводородов, - Ah-домен (англ. Aromatic hydrocarbons) - состоит из 1200 пар азотистых оснований и представлен семейством генов: CYP1A1, CYP1A2 (гены ци-тохрома Р-450), Nmo-1 (НАДФ-зависимая менадионоксидо-редуктаза), Aldh-1 (альдегиддегидрогеназа), Ugt-1 (глюкуро-нилтрансфераза), Gt-1 (глютатион-8-трансфераза) (рис. 4.2). В упрощенном виде последовательность реакций в ответ на попадание токсичного соединения можно представить сле-

Рис. 4.2. фрагмент CYP-локуса 6-й хромосомы человека

Рис. 4.3. Схема индукции ферментов детоксикации в ответ на поступление нового ксенобиотика

дующим образом (рис. 4.3). В цитоплазме ксенобиотик присоединяется к белковому комплексу, обладающему полиспецифичностью и обозначаемому как Ah-рецептор. Он состоит из собственно рецептора AHR, белков теплового щока HSP и белка AIP. Группа сопутствующих протеинов предназначена для правильного ориентирования и стабилизации рецептора. Связывание сопровождается отщеплением HSP- и AIP-рецептора. Облегченный комплекс транспортируется в ядро, где формирует гетеродимер с белком - ядерным проводником ARNT (AHR Nuclear Translocator). Сформированный димер присоединяется к CYP-гену ДНК и активирует транскрипцию мРНК, кодирующую аминокислотную последовательность цит. Р-450, который и запускает процесс гидроксилирования ксенобиотика.

Регуляция активности монооксигеназной системы -очень сложный и комплексный процесс. Увеличение активности изоформ цит. Р-450, участвующих в метаболизме гормонов, происходит в ответ на изменение гормонального статуса организма и существенно зависит от пола, возраста, периода репродуктивной активности животного.